Папилломавирусная инфекция и патология шейки матки

(обзор литературы)

Т.Н.Бебнева, В.Н.Прилепская

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (дир. – акад. РАМН В.И. Кулаков), Москва

Рак шейки матки (РШМ) занимает второе место по распространенности среди онкологических заболеваний в мире и первое место среди причин женской смертности от рака в развивающихся странах. По данным ВОЗ (1999 г.), ежегодно диагностируется почти 370 тыс. новых случаев РШМ. Самая высокая распространенность заболевания (75%) зарегистрирована в Центральной Америке, Южной и Восточной Африке, Южной Америке, странах Карибского бассейна и только 25% приходится на развитые экономические страны Европы и Северной Америки. Ученые в результате исследований, проведенных в 1974–1984 гг. в странах СЭВ, пришли к заключению, что снижение заболеваемости РШМ в основном происходит за счет старших возрастных групп, а среди женщин до 30 лет заболеваемость повышается.
В России в настоящее время ежегодная заболеваемость РШМ составляет 14,9 на 100 тыс. женщин [1–3].
Широкое внедрение скрининговых программ во многих развитых странах позволило своевременно выявлять доброкачественные поражения и предопухолевые состояния шейки матки (ШМ), определить этиологические факторы, приводящие к развитию последних, и проводить адекватное лечение [4, 5]. Результаты скринингового обследования женщин с 18–20-летнего возраста дают возможность сформировать группы риска и, наблюдая за ними, определять больных, в отношении которых необходимо проведение профилактических мероприятий. Несомненно, выделение групп риска позволяет расширить мероприятия по ранней диагностике РШМ.
Снижение заболеваемости РШМ может быть достигнуто путем адекватного лечения патологических состояний ШМ в условиях не только стационара, но и поликлиники.
В настоящее время определилась двухэтапная система профилактики РШМ:
   1) выявление и лечение доброкачественных заболеваний ШМ;
   2) выявление и лечение дисплазий и преинвазивного рака.
В происхождении РШМ имеют значение генетические и модифицирующие факторы. Последние могут быть охарактеризованы как факторы состояния внутренней среды (эндогенные), так и внешней среды (экзогенные). К эндогенным факторам обычно относят гормональный дисбаланс, возраст, трофические нарушения [6–9].
Как показывают наблюдения, влияния только эндогенных факторов на эпителий ШМ недостаточно для возникновения опухолевого процесса. Важную роль в реализации патологического эффекта на ШМ играют и экзогенные факторы [9]. Как известно, ШМ относится к числу так называемых барьерных органов, наиболее часто подверженных внешнему влиянию.
Согласно эпидемиологическим исследованиям, наиболее важными факторами риска РШМ являются раннее начало половой жизни (14–18 лет), ранняя (до 18 лет) первая беременность, два спонтанных аборта и более, раннее менархе, нарушение менструации [10–12]. Имеются исследования, что гиперэстрогения содействует развитию РШМ, а прогестины блокируют фазу инициации опухоли [6]. Определенная связь наблюдается между РШМ и частой сменой половых партнеров. Больные РШМ и предопухолевыми состояниями чаще относятся к разряду низкого социально-экономического статуса, имевшими в анамнезе заболевания, передаваемые половым путем. Известно, что курение повышает риск развития папилломавирусной инфекции (ПВИ), способствуя накоплению канцерогенных продуктов курения. Так, 3–4-бензопирен, антрацен ассоциируются со значительным уменьшением популяции клеток Лангерганса как в нормальном эпителии, так и при внутриэпителиальных процессах ШМ [9].
В последнее время среди известных причин развития РШМ большое значение придается инфицированности вирусом папилломы человека (ВПЧ). РШМ остается первым среди злокачественных опухолей, в отношении которого установлена вирусная этиология [12, 13]. Многие специалисты считают, что по мере того, как тесты на ВПЧ станут более чувствительными, все случаи РШМ будут ассоциироваться с ВПЧ. Имеется огромное количество эпидемиологических и молекулярно-биологических данных, свидетельствующих о том, что ВПЧ, передающийся половым путем, является основой возникновения дисплазии и РШМ [14]. Изучение биопсийного материала показало, что ДНК ВПЧ присутствует в 70% интраэпителиальных карцином и инвазивного рака. Частота обнаружения различных типов ВПЧ связана со степенью выраженности изменений ШМ. Так, ВПЧ типов 6 и 11 обычно отмечается при цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) 1 и 2, а ВПЧ типов 16 и 18 – при CIN3 и инвазивном раке. Этот факт позволил предположить различную потенциальную опасность озлокачествления в зависимости от типа вируса. Концепция о том, что женщины с ВПЧ типов 16 и 18 имеют больший риск развития РШМ, подтверждается исследованиями, свидетельствующими о том, что в клетках инвазивного рака ДНК вируса интегрирована в геном, в то время как в преинвазивной стадии она находится вне хромосом.
Любое проявление ПВИ и CIN различной выраженности относятся к одной биологической совокупности и представляют собой ступени неопластического процесса в ШМ.
В настоящее время установлено, что ВПЧ – один из этиологических факторов CIN, которая является предшественником рака.
Учитывая, что клиническое течение заболевания не может быть предсказано на основании морфологической картины поражения, J.Regan и соавт. (1953) предложили различать доброкачественные изменения различной степени тяжести (дисплазия) и преинвазивную карциному как предшествующую инвазивному раку. Однако четкие критерии между тяжелой дисплазией эпителия и преинвазивной карциномой отсутствуют даже в описании Международного комитета по гистологической терминологии (1962). Кроме того, как известно, диспластические изменения эпителия ШМ и преинвазивная карцинома рассматриваются как единое поражение с различной степенью выраженности нарушений дифференцировки эпителия.
В этой связи R.Richart (1976) предложил использовать термин "цервикальная интраэпителиальная неоплазия" с выделением трех степеней, при этом CIN I соответствовала слабой, CIN II – умеренной дисплазии, CIN III – как тяжелой дисплазии, так и преинвазивной карциноме.
Следует отметить, что с целью единого понимания предраковых процессов ШМ между цитологами и клиницистами в Национальном институте по изучению рака (Бетесда, США) была разработана цитологическая классификация диагностики различных поражений ШМ. Согласно этой классификации, изменения в ШМ, связанные с дисплазией и преинвазивной карциномой, предлагается обозначать термином "плоскоклеточные интраэпителиальные поражения" низкой и высокой степени (SIL-squamous intraepithelial lesions low and high grade), при этом низкая SIL соответствует легкой дисплазии, а высокая SIL включает в себя умеренную и тяжелую дисплазии, а также преинвазивную карциному.
Согласно данным литературы, у большинства больных с SIL низкой степени отмечается нормализация цитологической картины и состояний ШМ, тогда как при SIL высокой степени увеличивается вероятность развития карциномы in situ или инвазивного рака. Следует также отметить, что наблюдаемая возрастная частота дисплазии низкой степени значительно превышает таковую карциномы in situ в той же самой популяции, а количество случаев карциномы in situ превышает число инвазивных заболеваний.
Основанием для выделения SIL низкой и высокой степени послужили клинико-морфологические и вирусологические результаты изучения патологии ШМ [5, 13, 15]. Учитывая современные аспекты канцерогенеза, нельзя исключить, что данная цитологическая классификация соответствует особенностям биологии раковых поражений ШМ.
Впервые связь между ВПЧ и CIN отмечена Meisels и Fortin (1976) и Purola и Sovia (1977). Meisels и соавт. (1976) описали изменения, подозрительные на ВПЧ, в 70% случаев шеечных мазков и биопсий и в 2,4% мазков здоровых женщин, и высказали предположение о связи между ВПЧ и неоплазией.
Подобная зависимость в дальнейшем была подтверждена на основании методов электронной микроскопии, иммунохимии и ДНК-гибридизации.
При исследовании эпителия ШМ с дисплазией любой степени выраженности при помощи полимеразной цепной реакции (ПЦР) наличие ДНК ВПЧ зафиксировано во всех случаях. Исходя из этого был сделан вывод, что основным фактором, вызывающим дисплазию ШМ, является ВПЧ. В исследованиях Э.А.Самойловой и соавт., выполненных методом ПЦР, ВПЧ обнаружен лишь у 50% больных с диспластическим поражением эпителия ШМ. При цитологическом обследовании здоровых женщин в ШМ выявлен ВПЧ типов 6 и 11, неассоциированных с раком. Правомочен вывод, что возможно латентное носительство ВПЧ, не ведущее к образованию дисплазии ШМ. Факторы, провоцирующие активацию вируса, до конца не выяснены. Между тем найдена связь между частотой обнаружения цервикальной интраэпителиальной неоплазии и беременностью, сменой половых партнеров за короткий промежуток времени, низким социально-экономическим статусом. В качестве возможных кофакторов, вызывающих прогрессию CIN у ВПЧ-позитивных женщин, выделяют применение оральных контрацептивов, раннюю первую беременность, недостаток витамина С в продуктах питания, каротиноидов, фолиатов и иммунологический фактор. Данные о курении как о кофакторе противоречивы [12, 16].
По данным разных авторов, ДНК ВПЧ определяется: у клинически здоровых женщин в 3–10% случаев, при различных видах кондилом – в 50–82%, доброкачественных поражениях ШМ – в 12–30%, дисплазиях ШМ – в 19–89%, внутриэпителиальных карцином – в 53–89%, причем на ранних стадиях дисплазии ВПЧ обнаруживается чаще, чем на поздних.
Во всем мире наблюдается рост ПВИ, это одно из наиболее распространенных заболеваний, передаваемых половым путем. Обширные эпидемиологические исследования, касающиеся ПВИ, были проведены в США (1991–1997). Установлено, что большинство, если не все случаи РШМ, связаны с ПВИ, что имеет значение тип ВПЧ, продолжительность инфекционного процесса, поскольку заражение происходит в юношеском возрасте. При массовых исследованиях ВПЧ обнаружен у 40–50% молодых, здоровых женщин, но у большинства спонтанно исчезает. ВПЧ вызывает хроническую инфекцию ШМ, реже вульвы и влагалища. Статистические данные Центра по инфекционным заболеваниям в Атланте (США) показывают, что ПВИ встречаются не реже, чем гонорея, и в 3 раза чаще, чем генитальный герпес.
Возраст пациентки и характер половой жизни являются наиболее важными факторами, определяющими возможность инфицирования ШМ.
Вероятность заражения ВПЧ при половом контакте составляет 60–67%. Инкубационный период между заражением и развитием кондилом составляет 3 мес, однако этот период может растягиваться на многие годы. Это делает невозможным определение точного времени заражения. Риск заражения ВПЧ выше при начале половой жизни вскоре после менархе. Видимо, эпителий ШМ у молодых девушек более восприимчив к трансформирующему действию агентов, передаваемых половым путем. Однако в основном частота ПВИ не столько связана с возрастом первого полового контакта, сколько с числом половых партнеров. Так, у женщин 18–20-летнего возраста при наличии одного партнера ВПЧ выявлен в 17% случаев, в то время как при 5 партнерах и более – в 25%.
Не исключается генитально-оральный способ передачи ВПЧ, так как некоторые серотипы, а именно 6 и 11, обнаруживаются в ротовой слизи, однако окончательно это не доказано. Существует вероятность бытовой передачи инфекции через перчатки и медицинские инструменты (обнаружение на этих предметах вирусной ДНК), однако она также не доказана. Неизвестно, передается ли ВПЧ во время родов. Имеются сведения об обнаружении ВПЧ у детей и девственниц. Существуют исследования, доказывающие передачу при родах ВПЧ 6, 11-ассоциированного папилломатоза гортани. ДНК ВПЧ обнаруживается у 33% новорожденных в аспирате из носоглотки, а также в амниотической жидкости у ВПЧ-позитивных женщин.
Что касается возрастных изменений распространения ВПЧ, то пик заболеваемости приходится на 15–25-летних сексуально активных женщин, причем инфицирование может произойти сразу после начала половой жизни. В этом же возрасте наиболее часто встречается кондиломатозная атипия эпителия ШМ – наиболее ранние цитологические изменения, связываемые с ВПЧ-инфекцией. Частота выявления ПВИ снижается с возрастом. Это объясняется более редкой сменой половых партнеров, а также развитием иммунитета к определенным типам ВПЧ и в основном транзиторным течением заболевания.
ПВИ имеет свои особенности, отличающиеся от многих других инфекций, передаваемых половым путем, поскольку ВПЧ относится к вирусам, которые способны вызывать доброкачественные, а некоторые типы и злокачественные опухоли. Поэтому биологические знания этой группы вирусов важны как социально значимые агенты, причастные к заболеваниям с летальным исходом, особенно у лиц молодого возраста.
Изучению ВПЧ длительное время уделялось недостаточное внимание. Это было обусловлено тем, что ВПЧ, как полагали, не связан с тяжелыми вирусными заболеваниями, и тем, что в отличие от других вирусов он не способен репродуцироваться в культуре клеток и ткани. Однако в конце 70-х годов было высказано предположение о возможной роли ВПЧ в этиологии РШМ. Кроме того, развитие новых методов исследований и культивирования ВПЧ на животных позволило начать изучение на качественно ином уровне.
ВПЧ хорошо реплицируется в эпителиальных тканях, прошедших конечную дифференцировку in vivo.
Папилломавирусы тканеспецифичны и видоспецифичны, они поражают поверхностный слой кожи и слизистых.
В настоящее время благодаря молекулярно-биологическим методам идентифицировано около 100 серотипов ВПЧ, из них 30 идентифицированы при поражениях половых органов и области заднего прохода. Установлено, что риск злокачественного перерождения тканей связан с несколькими типами ВПЧ. Они обозначаются как вирусы высокого онкогенного риска. Это ВПЧ типов 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51 и др. Перечень типов высокого онкогенного риска расширяется за счет уточнения строения ДНК. К вирусам низкого онкогенного риска относят типы 6, 11, 42, 43, 44.
ВПЧ относится к семейству папавирусов, к группе ДНК-содержащих вирусов, с двухцепочечной ДНК. Геном ВПЧ функционально делится на два основных фрагмента: поздний (L) и ранний (E). Ранний участок составляет около 70% генома и контролирует реализацию двух его основных функций: репродукцию вируса и трансформацию пораженных клеток. В зараженных клетках вирусный геном может существовать в двух формах: в эписомальной (вне хромосом) и интегрированной в клеточный геном, где при наличии предрасполагающих факторов происходит реализация закодированной в геноме вируса программы, направленной на воспроизведение вируса, что приводит к пролиферации и усиленному синтезу клеткой-хозяином ДНК и РНК. При этом клетки приобретают повышенную способность к делению. Поскольку синтез собственных белков у них подавлен, их дифференцировка или созревание не наступают. Такие клетки, достигнув границы 2–3-го ряда промежуточного слоя эпителия ШМ, подвергаются разрушению, нарушая этим динамику клеточного обновления эпителиального пласта, т.е. возникает дисплазия, в основе которой лежит пролиферация и структурная перестройка эпителиальных клеток. В ядрах наблюдается гиперхроматоз, гетерогенное распределение хроматина, гипертрофия ядрышек, изменяются количество “ядерных телец” и митотическая активность.
Присутствуя в макроорганизме, вирусы не всегда вызывают заболевание. Установлено транзиторное и постоянное носительство ВПЧ. Последнее впоследствии ведет к дисплазии сначала легкой степени, затем средней и тяжелой, которая заканчивается развитием инвазивного РШМ. На трансформацию латентного носительства ВПЧ в дисплазию ШМ влияют следующие факторы: вирусный фактор –типы 16 и 18, ассоциированные с раком, персистируют в организме дольше, чем низкоонкогенные; иммунологическая реакция организма женщины на внедрение вируса, которая может быть генетически детерминирована или приобретена под влиянием факторов окружающей среды; кофакторы окружающей среды – гормональный фон и курение [9, 17–19].
Зона трансформации (ЗТ) ШМ представляет собой область соприкосновения многослойного плоского эпителия, покрывающего экзоцервикс и высокого цилиндрического эпителия, выстилающего эндоцервикс. Это область развития предраковых состояний, поскольку метапластический эпителий является мишенью для воздействия ВПЧ. Частота возникновения микроинвазивного и внутриэпителиального рака в ЗТ (90,5% и 95,4%) значительно превышает таковую в цервикальном канале (78,4% и 67,4%) и ШМ (52,7% и 19,8%). На основании гистотопографической оценки ШМ установлено, что кондиломы в большинстве наблюдений (94%) располагаются в ЗТ или дистальнее ее. Обнаружено достаточно частое (68% всех наблюдений) сочетание кондилом с дисплазией различной степени тяжести. Отмечена также постепенная трансформация кондиломатозных изменений эпителия в диспластические, лишь в 40% наблюдений данные процессы имели топографическое разграничение участками метаплазированного эпителия [19, 20].
Клинические проявления ПВИ вариабельны, включая различные визуальные и кольпоскопические картины, способность к спонтанной регрессии и рецидивам.
Для ПВИ гениталий характерно наличие кондилом, диагностируемых как самостоятельное заболевание, так и в сочетании с дисплазией ШМ.
Кондиломы аногенитальной области, обычно ассоциированые с ВПЧ, предствляют собой только часть возможного спектра проявлений ПВИ. У большинства пациенток с генитальными бородавками имеется инфекция в латентной или субклинической форме. Более чем у 60% женщин с бородавками аногенитальной области имеется и сопутствующая ПВИ шейки матки в субклинической форме [4, 21].
Возникновение классических "половых" бородавок (остроконечные кондиломы – ОК) на ШМ представлено достаточно подробно. Взгляды на кондиломы ШМ были радикально пересмотрены в 1976 г., когда на основании цитологических и гистологических данных дополнительно выделили два вида поражений, отличающихся от ОК. Новые виды впоследствии были названы плоскими и инвертированными (эндофитными) кондиломами. После этих работ были опубликованы результаты целой серии исследований, и в настоящее время существование трех различных форм кондилом ШМ не вызывает сомнений.
Экзофитная форма характеризуется ростом к поверхности ШМ и клинически проявляется ОК.
Клинические проявления ОК достаточно широко описаны авторами. ОК представляют собой разрастания соединительной ткани с сосудами, покрытые плоским эпителием с морфологическими признаками ПВИ. Они выступают над поверхностью кожи и слизистой оболочки, имеют тонкую ножку, реже широкое основание. Иногда ОК бывают одиночными, однако чаще – в виде множественных образований. Основание их подвижное, не спаяно с подлежащими тканями, консистенция мягкая или плотная, на коже беловатого или коричневатого цвета, а на слизистых – бледно-розового или красноватого. Поверхность ОК не изъязвляется и нередко бывает ороговевшей, в строме можно наблюдать явления воспаления, расстройства микроциркуляции, отек.
ОК на ШМ могут выглядеть как розовые или сероватые возвышения. Если они небольшие, сливные и кератинизированные, то их бывает трудно отличить от лейкоплакии. Располагаются ОК как в пределах, так и вне зоны трансформации.
Наряду с ОК выделяют плоскую и инвертированную кондиломы. Они представляют определенную сложность для диагностики как при клиническом, так и при морфологическом исследованиях, поскольку поражение располагается внутриэпителиально и характеризуется субклиническим течением. Другими словами, четкие макроскопические изменения эпителия отсутствуют, а сочетания их с ОК встречаются редко.
Инвертированная форма кондилом – редкое заболевание, проявляется в том, что кондилома локализуется в криптах слизистой оболочки цервикального канала. Клинически проявляется резко выраженной гипертрофией и уплотнением ШМ. Диагноз ставят только на удаленном препарате ШМ.
Плоские кондиломы (ПК) были впервые изучены A.Meisels и R.Fortin в 1976 г., и в последние десятилетия этому заболеванию стали уделять особое внимание. Учитывая, что морфологические особенности ШМ и данные цитологического исследования мало отличались от таковых при ОК, A.Meisels (1977) предложил для этих поражений термин "плоская кондилома"; В.Laverti (1978) – "некондиломатозная патология, ассоциированная с папилломавирусной инфекцией", а Raid (1979) – "субклиническая папилломавирусная инфекция". В 60% случаев имеется сочетание ПК с дисплазией, а в 5% – преинвазивной карциномой. Так, А.И.Андреев (1992) обнаружил ПК у 16% из 165 обследованных женщин с различной патологией ШМ. Однако данные о частоте встречаемости ПК с другими заболеваниями ШМ настолько разноречивы, что интерес к этому вопросу не только не ослабевает, но и в последние годы увеличивается, особенно в связи с появлением более информативных методов диагностики.
Существуют определенные трудности идентификации классической ПВИ, протекающей в виде доброкачественных поражений (плоские кондиломы). При гистологическом исследовании ПК характеризуется следующими признаками: койлоцитоатипией, кератинизацией клеток и наличием дву- и многоядерных клеток. Другие признаки, а именно кератинизация поверхностного слоя, вакуоли в ядре или цитоплазме в парабазальных клетках нередко имеют другой патогенез и, как правило, имеют небольшое диагностическое значение. Необходимо помнить, что наличие ПВИ следует диагностировать по обнаружению вирусных частиц, вирусных антигенов и вирусного генома.
M.Fletcher (1983) выделил два варианта развития ПК.
ПК существует как раздельный участок на фоне нормального эпителия. В этом случае койлоцитоз, кератонизация отдельных клеток и многоядерность клеточных элементов наблюдаются в поверхностном и промежуточном слоях эпителия, в то время как базальный слой выглядит неизмененным или с признаками гиперплазии. Хотя ядра койлоцитов могут быть увеличенными, гиперхромными и иметь неправильную форму, клетки базальных слоев не изменены. Участок ПК может быть патологической находкой при биопсии.
ПК может сочетаться с CIN. Предложенный K.Meisels для подобных случаев термин "атипичная кондилома" не получил широкого распространения. Более целесообразным признан диагноз "плоская кондилома в сочетании с CIN". K.Meisels наблюдал сочетание ПК с CIN 1 или с CIN 2 у 70% больных (подтвержденное гистологически) и с CIN 3 у 58%.
Кольпоскопический диагноз ПК. Ранние исследования показали, что ПК не может быть диагностирована кольпоскопически. Валкер и соавт. (1989), сравнивая результаты гистологических и кольпоскопических исследований у 156 пациенток с атипией в мазках, обнаружили, что у большинства ПК кольпоскопически не отличима от CIN.
Цитологический диагноз ПК. В мазках для ПК характерными являются койлоциты, дискератоциты, дву- и многоядерные клетки.
Интересен факт идентификации ДНК ВПЧ с клинически, кольпоскопически, цитологически и морфологически неизмененным эпителием ШМ. Согласно данным литературы, ВПЧ выявляют у 5,5–37,5% таких женщин, что мало отличается от уровня идентификации вируса при неопластических поражениях гениталий. Среди этой популяции женщин наибольшая частота обнаружения ВПЧ приходится на беременных. Возможно, такой высокий процент обнаружения носительства ВПЧ у "предположительно" здоровых женщин связан с некорректным подбором обследуемых для контрольных групп без учета факторов риска развития РШМ. Еще одна возможная причина данного явления – растущая инфицированность ВПЧ с длительным латентным периодом. Персистенция вируса в неизмененном эпителии ШМ вблизи участка поражения может быть причиной рецидива после адекватно проведенного лечения. Динамичное наблюдение в течение различных сроков (от 3–8 мес до 4–10 лет) за больными ПВИ, перенесшими конизацию ШМ по поводу тяжелой дисплазии, показало наличие стойкой персистенции ВПЧ как при небольших, так и при длительных сроках наблюдения, в этих условиях отмечена достаточно высокая частота (от 3 до 25%) возникновения рецидива койлоцитарной атипии. Результаты наблюдения за кондиломатозными изменениями, в том числе и при сочетании с дисплазиями, на протяжении 3 лет свидетельствовали о наличии устойчивой персистенции ВПЧ-инфекции в эпителии ШМ. При изменениях ШМ с ВПЧ типами 16 и 18 с большей вероятностью следует ожидать усугубления предракового состояния [19, 22, 23].
Поражения ШМ, обусловленные инфицированием ВПЧ, можно исследовать с помощью кольпоскопии. Кольпоскопический диагноз ОК ставится достаточно просто. Наиболее важным диагностическим признаком является картина правильной капиллярной сети на выростах после протирания тампоном, смоченным в уксусной кислоте.
Проблемы возникают при диагностике заболевания на ранних стадиях, когда выросты очень малы и похожи на шероховатую поверхность. При этом капиллярная сеть отсутствует, заметны лишь расширенные сосуды в виде точек. Такая картина напоминает CIN, но наличие шероховатой поверхности должно насторожить в отношении возможности ранней стадии ОК.
Следует отметить, что плоские и инвертированные кондиломы практически не отличимы от CIN. Общепринятого комплекса кольпоскопических признаков, специфических для плоской кондиломы, не существует. В то же время некоторые исследователи считают данные кольпоскопии более информативными, чем цитологии. Так, при исследовании цервикальных мазков у 2232 женщин, в мазках у 250 (11,2%) была выявлена ДНК ВПЧ, причем у 150 (70%) из них диагноз ПВИ был поставлен на основании кольпоскопии (A.Schneider и соавт., 1988).
В настоящее время специфическим кольпоскопическим признаком ПВИ шейки матки считается неравномерное поглощение йодного раствора Люголя беловатым после уксуса участком эпителия (в виде йодпозитивных пунктации и мозаики). Признаками ПВИ шейки матки могут также быть ацетобелый эпителий, лейкоплакия, пунктация, белые выросты и мозаика, атипичная зона трансформации, жемчужная поверхность после обработки уксусом.
Считается, что кольпоскопия не является достаточно специфичной для определения ПК. Обязательным является кольпоцитология, причем при отсутствии признаков ПВИ при исследовании РАР-мазка, учитывая наличие изменений на ШМ, следует производить прицельную биопсию с последующим исследованием материала.
Характерный цитопатический эффект ВПЧ – койлоцитоз – возникает в поверхностных слоях эпителия, при этом ядро принимает неправильную форму и становится гиперхромным из-за скопления в нем вирионов, в цитоплазме появляются вакуоли. Койлоциты характерны для поражений с низким онкогенным риском ВПЧ. Вместе с тем почти 50% CIN вызваны высокоонкогенными типами. Предполагается, что данные изменения возникают вследствие нарушения метаболизма клеток, связанного с репродукцией клеток. В дальнейшем это приводит к концентрации цитоплазматических фибрилл на периферических участках некроза, что является причиной четкого отграничения перинуклеарной зоны.
Койлоциты часто имеют неправильную форму или гиперхроматичное ядро, соответствующее слабому или умеренному дискератозу. В таком случае невозможно определить, произошло ли инфицирование ВПЧ неизмененной ШМ или уже имеющейся CIN. Как правило, ядра койлоцитов лишь незначительно отличаются от нормы: они выглядят несколько больше и темнее при окрашивании, чем ядра неизмененныхх клеток. В таких случаях можно подозревать отдельный участок на неизмененном эпителии как развитие ПК.
ПВИ гениталий встречается очень часто, ДНК вируса обнаруживается в цервикальных мазках у 12% женщин с цитологически и кольпоскопически нормальной ШМ.
Из обследованных здоровых женщин у 46% обнаружили ДНК ВПЧ с помощью ПЦР, но только у 4–6% были выявлены соответствующие цитологические изменения при ежегодном обследовании.
По данным большого ретроспективного исследования, включающего в себя материалы последних 40 лет, определена частота исходов различных степеней дисплазии ШМ. Результаты резко колебались в зависимости от числа обследованных, времени наблюдения, гистологического или цитологического подтверждения диагноза. Частота регрессии CIN 1 составила 57%, персистенции – 32%, прогрессии в CIN – 3–11% и малигнизации – 1%. Частота регрессии CIN 3 составила 32%, а частота малигнизации – более 12%. Соответствующие цифры для CIN 2 были в интервале между указанными значениями. Однако результаты недавнего исследования с более продолжительным периодом наблюдения показали значительно большую частоту прогрессирования CIN 3 в инвазивный рак – 16–40%. В большинстве этих случаев для подтверждения диагноза использовали биопсию.
Прогрессирование атипии до тяжелой степени чаще всего наблюдается в возрастной группе 25–29 лет и зависит от типа вируса. По данным исследований, у 56% женщин с ВПЧ типа 16 в течение 14 мес развилась CIN III, в то время как при ВПЧ типа 6 – только у 4%. Риск прогрессирования значительно повышается у женщин, которым на момент выявления первых патологических изменений в ПАП-мазке было меньше 25 лет. У женщин с нормальной цитологией и положительной ПЦР ВПЧ типов 16 и 18 в течение 2 лет наблюдения CIN II или CIN III развилась в 39%, при выявлении 31,33 или 35 – у 22%, а у ВПЧ-отрицательных – у 3%.
В настоящее время установлено, что CIN III может развиваться без предшествующей стадии легкой дисплазии. Мнения о том, прогрессирует ли вообще CIN I или это самостоятельная ограниченная стадия, либо персистирующая, либо регрессирующая, разноречивы. Развитие CIN I дистально по отношению к стыку плоского и цилиндрического эпителия в отличие от дисплазии высокой степени, развивающейся непосредственно на этом стыке, а также частое присутствие участка здоровой ткани между повреждениями разной степени поддерживает концепцию о самостоятельном развитии из разных клеточных клонов дисплазии легкой и тяжелой степеней. Вместе с тем средний возраст женщин с CIN II и CIN III на 5 лет больше, чем с I, что может свидетельствовать как о прогрессировании более тяжелой степени из легкой, так и о большем времени, необходимом для развития тяжелых повреждений de novo.
Отношение к CIN как к обязательной стадии на пути развития рака приводит к неоправданно агрессивному лечению любой патологии шейки матки.
Даже при регрессе CIN латентная ВПЧ-инфекция может персистировать в аногенитальном эпителии. У некоторых женщин фазы активации и персистенции вируса постоянно чередуются. Отмечено, что высокоонкогенные типы ВПЧ часто встречаются у женщин как с атипическими PAP-мазками, так и с отсутствием цитологических изменений, в то время как наличие ВПЧ типов 6, 11 почти всегда сопровождается цитологическими проявлениями. Женщины с персистирующей латентной ПВИ – наиболее значимая группа риска по развитию CIN. Скрининговое исследование на ВПЧ всех женщин старше 40 лет способствовало бы определению группы риска.
При наличии остаточных явлений субклинической инфекции пациентка может передавать ВПЧ своим партнерам. Если же произошла полная ремиссия ВПЧ, т.е. прекратилась репликация ВПЧ в поверхностных слоях эпителия и вирус переместился в базальный слой, то распространение ВПЧ прекращается.
Может ли "латентный вирус" окончательно покинуть организм хозяина, остается неясным.
Определение ВПЧ может играть существенную роль в скрининге РШМ. Основные стратегии выявления ВПЧ при скрининге РШМ могут быть основаны на следующих положениях, предложенных L.M.Meijer.

1. Идентификация ВПЧ у женщин с нормальной цитологической картиной при исследовании шеечных мазков позволяет им избавиться от присутствия ПВИ до возникновения поражений ШМ.

2. Существенное количество ПВИ приводит к ВПЧ-зависимым цервикальным интраэпителиальным неоплазиям.

3. У молодых женщин в возрасте до 30 лет более 90% поражений CIN спонтанно регрессируют, тогда как у женщин среднего возраста в связи с персистенцией ВПЧ поражения регрессируют значительно реже.

4. Только у женщин с персистирующей ПВИ (ВПЧ высокого риска) возможно развитие РШМ.

Таким образом, для женщин старше 30 лет необходим скрининг, направленный на определение ДНК ВПЧ, и цитологическое исследование цервикальных мазков по Папаниколау.  

Литература

1. Бахидзе Е.В., Косников А.Г., Максимов С.Я. Вопр. онкол. 1996; 2 (5): 45-51.
2. Винокур М.Л., Попова А.А. Сов. мед. 1984; 10: 99-103.
3. Кулаков В.И., Роговская С.И., Бебнева Т.Н. Заболевания шейки матки. М., 1999.
4. Прилепская В.Н., Кондриков Н.И., Бебнева Т.Н. Гинекология. М., 2000; 3 (2): 80-2.
5. Cervical cancer control: general statements and guidelines// Genital Infections & Neoplasia Update. 1998; (July, 1): 20-2.
6. Ганина К.П., Коханевич Е.В., Пинчук В.Г. Росс. онколог. журн. 1996; 2: 38-42.
7. Голованова В.А., Новик В.И., Гуркин Ю.А. Вопр. онкол. 1999; 45 (6): 623-6.
8. Evans BA, Bond RA, Macrae KD. Genitourin Med 1993; 69 (1): 81-2.
9. Guimaraes EM, Brasileiro Filho G, Pena SD. Rev Inst Med Trop Sao Paulo 1992; 34 (4): 309-14.
10. Бернард К., Муги К., Лаб М. ЗППП 1995; 1: 3-12.
11. Заридзе Д.Г. Арх. пат. 1992; 4: 5-10.
12. Ferenczy A. Genital Infections & Neoplasia Update 1998; (July, 1): 12-3.
13. Schneider A. Genitourin Med 1993; 69 (30): 165-73.
14. Richart RM. Obstet Gynecol 1990; 75 (1): 131-2.
15. Feldman et al. Obstet Gynecol 1997; 89 (3): 346-50.
16. Munoz N. et al. Sex Transm Dis 1996; 23 (6): 504-10.
17. Ferris DG, Wright TC. Jr. et al. J Fam Pract 1998; 46 (2).
18. Frazer IH. Australas J Dermatol 1998; 39 (Suppl. 1): 5-7.
19. Ho GYF, Bierman L. et al. New Engl J Med 1997; 338 (7): 423-7.
20. Kaufman RH. et al. Am J Obstet Gynecol 1997; 176 (1, Pt. 1): 87-92.
21. Исакова Л.М. Арх. пат. 1991; 6: 75-8.
22. Славнова Е.Н. Лаб. дело. 1989; 5: 32-6.
23. Monsonero J. Genital Infections & Neoplasia Update 1998; (July, 1): 7-11.